Argument: Nathan Drake, un jove astut i carismàtic, s'enfronta a la seva primera aventura com a caçatresors amb el seu enginyós company Victor Sullivan, al qual tots coneixen com a Sully. En una èpica aventura que s'estén per tot el món, tots dos s'embarquen en una perillosa recerca del major tresor mai abans trobat, al temps que rastregen les claus que els podrien conduir al germà de Nathan, desaparegut des de fa molt de temps.